AI 与机器学习2022arxiv.org
由 AlphaFold 驱动的新型 CDK20 抑制剂药物发现
AlphaFold-Powered Drug Discovery of a Novel CDK20 Inhibitor
进阶 · 约 35 分钟读完前置知识：蛋白质结构基础、同源建模与结构生物学、分子对接/虚拟筛选
导读
这篇论文报告了利用 AlphaFold2 预测的蛋白结构，筛选并发现了一种新型 CDK20 抑制剂，属于 AI 辅助结构药物设计的案例研究。核心主张是 AlphaFold 模型足以支撑基于结构的药物发现流程；不过评论者指出，该靶点本身已有大量同源结构，传统同源建模同样可行，因此论文难以证明 AlphaFold 带来了独特贡献。
HN 关注点：AlphaFold 在真实药物发现中的实际价值，讨论焦点是这篇论文究竟证明了 AI 方法的必要性，还是只是在一个用传统同源建模就能解决的靶点上做了一次演示。
HN 评论精选
这几条评论里：质疑 1 补充 3
质疑该靶点已有高质量同源结构，传统同源建模即可胜任，论文无法证明 AlphaFold 的必要性，方法学贡献薄弱。
我认同这篇论文的大方向（AlphaFold 能助力药物发现），但在这个具体案例里，作者本有机会给科学界贡献一个普遍性发现，却只付出了最低限度的努力，以至于几乎什么也没说明。这个靶点在 PDB 里有几十个相关结构，包括序列一致性约 40% 的近亲；该家族结构高度相似，活性位点残基保守。相关的一点是，该靶点已有获批的跨 CDK 家族抑制剂，ChEMBL 上还有数千条 CDK 家族结合物数据。做基于结构设计的常规做法是用相似结构建同源模型（例如 Q8IZL9 的 SwissModel 模板），而在本例中，同源模型与 AF2 模型的偏差非常小。总之，这个靶点本来就有一个很可能足以支撑药物发现的不错模型；学界早已知道同源模型可用于基于结构的药物设计，所以本文的任何方法学假设都缺乏证据支持。
cing查看英文原文
I agree with the sentiment of this paper (AF can enable drug discovery), but in this specific instance, the authors had a real opportunity contribute a general finding to the scientific community but instead they put in the lowest amount of effort (to a point where they're almost saying nothing at all). The target had dozens of related structures in the protein databank, including relatives with ~40% sequence identity. This target family has a very similar structure, and conserved active site residues. It's relevant that this target has approved cross-CDK family inhibitors (and thousands of data points of CDK family binders on ChEMBL). The conventional way to enable structure-based design is to build a homology model using a similar structure (see here: https://swissmodel.expasy.org/repository/uniprot/Q8IZL9?template=1v0o.1.A&range=3-290), and in this case, there is very low deviation from the AF2 model and this "old fashioned" approach. To recap, this target had a decent model that would have likely sufficed for drug discovery. The community already knows that "homology models" can be used for structure-based drug design, so any methodological hypotheses of this paper are not supported by evidence.
补充外行提问：新闻价值来自 AI 方法还是抑制剂本身？
能不能有人给不擅长生物的人解释一下，这个「新型 CDK 抑制剂」意味着什么？这条新闻的价值只在于发现方法（即基于 AI），还是它本身就是重大消息（即这个新型 CDK20 抑制剂本身很关键或可能很关键）？
virgilp查看英文原文
Can someone explain for people who aren't good at biology what are the implications of this "novel CDK inhibitor"? Is this news only because of the discovery method (i.e. AI-based), or is it significant news in and of itself (i.e. this novel CDK20 inhibitor is/could be a big deal)?
补充从作者单位看，这是俄罗斯人在香港创办的初创公司主导的工作，引发对科研竞争力布局的联想。
很有意思。从作者单位名单很难看清全貌，但看起来这项工作是香港一家由俄罗斯人创立的初创公司主导的，北美几位研究者只提供了有限协助。我很好奇这些俄罗斯人为什么选择在香港而不是湾区创业。我们也许该想想这对美国的竞争力意味着什么（当然我并不反对世界其他地方做出色的前沿研究）。
civilized查看英文原文
Very cool. It's hard to read the tea leaves of the author affiliation list, but it sure looks like this work was led by a Hong Kong-based startup founded by Russians, with limited assistance from a couple North America-based researchers. I'm curious why those Russians may have chosen to found in HK rather than, say, the Bay Area. We may want to contemplate what this means for America's competitive stance (not that I have any problem with the rest of the world doing awesome cutting edge research).
补充把这项工作与 IBM Watson Health 的失败对照，隐含对 AI 医疗炒作的警惕。
结合昨天 IBM Watson 在医疗领域失败的新闻来看很有意思：https://news.ycombinator.com/item?id=30046432（IBM 的 Watson Health 被拆分出售）。
jimmySixDOF查看英文原文
Interesting to consider this in light of yesterday's news about the lack of success for IBM Watson in Healthcare. https://news.ycombinator.com/item?id=30046432 IBM’s Watson Health is sold off in parts
相关资源
从这篇论文所有 HN 讨论帖的全部评论里整理出来的链接。
- 评论区提到的论文
历次讨论
- 2022Hacker News 讨论帖173 分 · 69 评
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